宋保亮：饮食、遗传与胆固醇代谢
在2023青年科学家50²论坛上，中国科学院院士、武汉大学教授、2019年“科学探索奖”生命科学领域获奖人宋保亮给大家带来了饮食、遗传与胆固醇代谢方面的分享。
以下文字根据录音整理，未经报告嘉宾审阅
今天我分享的是关于胆固醇代谢健康的问题。动物用胆固醇来组成膜，植物和真菌是利用和胆固醇非常相似的固醇类分子。胆固醇最基本的功能是调控膜的性质，使得膜进行精确的分区化，这也是合成胆汁酸和甾醇类激素的前提。胆固醇在胚胎发育过程中非常重要，可以通过修饰蛋白质来调控胚胎发育，在肿瘤发生中也起到一定作用。
科学家们认为，在8亿年前左右，地球环境中氧气的不断增加，促使原核细胞合成胆固醇。我们相信，在进化过程中，胆固醇作为一个分子，驱动原核细胞向真核细胞的出现。在细胞学层面上，原核细胞区别于真核细胞的结构标准是真核细胞有复杂的膜性细胞器；在分子水平上，原核细胞与真核细胞最主要的区别就是固醇类的分子。
我们关注胆固醇，是因为它与健康息息相关。胆固醇和胆固醇脂在动脉壁下沉积形成斑块，一方面使得血管狭窄，更糟糕的是，斑块破裂会诱导血栓、堵塞血管，造成冠心病和脑中风。胆固醇还会促使脂肪肝的发生，单纯的脂质堆积在肝脏，演化成脂肪性肝炎，进一步发展成为肝硬化、肝衰竭。60%-70%的二型糖尿病患者最后都是死于严重的动脉粥样硬化。
人体的胆固醇代谢
每一个细胞都合成胆固醇，合成的胆固醇以脂蛋白形式分裂到血液中或以游离的形式交给HDL（高密度脂蛋白）。在朝向胆汁的这一面，细胞可以把胆固醇外排出去，或把肠道中的胆固醇吸收进来。
在血液中，胆固醇以脂蛋白形式进行运输，外层是单层的磷脂，里面是疏水的核心。一个脂蛋白可以包裹几千、几万个脂质分子。研究普遍认为，LDL（低密度脂蛋白）越高，越容易触发动脉粥样硬化。以前认为HDL起到保护的作用，但最新的观点认为HDL和心血管疾病发生没有直接的关系，我们需要关注的是总胆固醇和LDL胆固醇不要高。
人的血脂受到遗传和饮食的双重影响。过去研究发现，有一些基因变异会引起高血脂、冠心病的发生，同时还有一些幸运儿，他们携带一些保护的变异，例如的PCSK9、LIMA1等基因变异，会使得血脂更低，更不容易得冠心病。饮食也在很大程度上影响血脂。胆固醇只存在于动物性食物中，每个鸡蛋每天可以向人体贡献100毫克胆固醇。动物内脏中胆固醇含量非常高，且固醇类分子是非常不健康的，需要我们在饮食中加以关注。
遗传影响胆固醇代谢的一个经典的例子是家族性高胆固醇血症。患者往往是由于基因发生突变导致的。杂合子患者血浆中的低密度脂蛋白胆固醇比正常人高一倍，如果不加以干预，一般在三、四十岁时就患有心血管疾病。纯合子患者更加可怜，他们血液中的胆固醇比正常人高5-10倍，会在皮肤上出现黄瘤。一开始没有症状，但是患者会在10多岁时就患有严重的冠心病。
对于家族性高胆固醇血症的研究告诉我们，LDLR（低密度脂蛋白受体）是控制血液中胆固醇的重要因素，而且血液中的胆固醇高会导致心血管疾病。我们需要想方设法地增加LDLR的表达。
同时，在人群中也有一些幸运儿带有基因突变，使得他们的血脂水平很低，比如PCSK9突变，导致LDLR增加，可以内吞血液中的胆固醇到肝脏细胞或其他细胞中，从而实现血脂下降，这些人就不容易得冠心病。正是由于对这些人类获益的基因的研究，使得一些新的药物被研发出来，比如针对PCSK9综合抗体的药物等都在临床上开始使用。
针对这类基因变异的研究对研发药物是特别重要的，因为降脂药物对于安全性的要求很高。同时我们发现了失去功能的突变，像是模拟了一种长期抑制的效果。在制药界，研发一个抑制剂，比研发一个激动剂要容易得多。
目前临床使用的降脂药主要有三类：1. 他汀，抑制胆固醇合成，上调LDLR，增加肝脏对血液胆固醇吸收；2. PCSK9i，上调LDLR，增加肝脏对血液中胆固醇吸收；3. 依折麦布，抑制小肠胆固醇吸收。
降脂药物从最早的小分子化药到单克隆抗体、ASO/siRNA，也有疫苗、基因编辑在进行研究，从单药向联合进行应用，研发过程是从罕见病推广到常见病，所以对于罕见病的研究也是整个学术界需要关注的。该研究充分体现了基础研究的发现以及人类遗传学的结果对于人类健康、新药研发的贡献。许多降脂药都是创新药物研发的传奇，市场巨大，获益人群众多，而且它率先应用了众多创新技术或者理念。
下面我给大家讲两个小故事，一个是饮食胆固醇的吸收过程。2015年，美国饮食指南取消了饮食中胆固醇的限制，很多人就认为食物中的胆固醇可以随便地吃。事实上，指南里多次强调，我们要在保证营养充足的情况下，尽可能少的摄取胆固醇。随后，在2019年，JAMA及Circulation的研究强调了饮食中胆固醇越多，越容易诱发心血管疾病，并且推荐我们每天如何适量摄取鸡蛋、胆固醇。一般认为，每个健康人每天可以吃一个鸡蛋，素食主义者要多吃一两个鸡蛋，血脂异常的病人要加以注意，老年人吸收效率低，如果没有血脂方面的问题可以多补充一点。我们人体每天会更新1克胆固醇，通过粪便排出去，同时自身合成、吸收一点，维持最后的平衡。如果长期摄入过多，就会导致高血脂。
LIMA1蛋白是如何被发现的？我们发现一个哈萨克斯族的家系，他们血脂都很低。哈萨克族自古是游牧民族，饮食以动物性食物为主，他们的遗传背景也比较独特。我们通过测序发现，这些人携带LIMA1的基因突变。随后我们证明，这个基因表达出来的蛋白是把NPC1L1运输回去脂膜，如果基因发生突变，就不能有效地把发挥功能的NPC1L1蛋白运输回细胞脂膜，导致胆固醇吸收效率下降。
1991年，新英格兰期刊报道了一位住在美国养老院的88岁老人，每个礼拜他女儿都会买很多鸡蛋去看他。这个老人每天吃25个鸡蛋，至少吃了10年，但是他的血脂是很正常的。科学家们对他进行了研究，发现他胆固醇吸收效率非常低。他有没有我们刚才讲的LIMA1基因突变，就不得而知了。也有一个发生在我国的例子，有一位35岁的男子，因为他练健美需要补充蛋白粉，但是他没有舍得花钱去买蛋白粉，就每天吃十几、二十个鸡蛋。吃了一年时间就去看心内科医生，医生表示他的血管已经堵得一塌糊涂了。
怎样有效地把胆固醇降下去呢？市场上有十多类降糖药，其中一类是SGLT2抑制剂。SGLT2在肾脏高表达，他把原药中的葡萄糖重吸收回来。这一类降糖药的作用原理是抑制对于原药中葡萄糖的重吸收，使得葡萄糖通过尿液排出去。这类降糖药在临床使用中表现非常优异，对于心血管系统、肾脏、胰脏都有很好的保护作用，原因是它使得葡萄糖彻底离开了人体，实现了真正的降糖。
我们能不能利用类似的策略来降胆固醇呢？相较于葡萄糖来说，胆固醇分子更难以被哺乳动物细胞分解，所以胆固醇造成的问题基本上都是堆积造成的问题。所幸的是科学家已经发现外排胆固醇的蛋白是ABCG5/8，主要表达在肝脏细胞和小肠细胞，定位在朝向胆汁和肠腔的那一面。发现了这两个基因以后，人们一直想办法上调ABCG5/8，但一直没有找到安全的策略，后来这个理念就慢慢沉寂下去了。
时间到了2016年，科学家研究了冰岛人群，他们测了3000多个人的序列，发现有一个基因叫ASGR1（去唾液酸糖蛋白受体）。这个基因的变异和低血脂是相关的。血液中有很多糖蛋白，糖蛋白的降解是由ASGR1控制的。我们研究发现ASGR1敲除以后，影响胆固醇代谢的是胆固醇的外排。一旦把ASGR1敲除，血清中的胆固醇减少，胆汁中的胆固醇会增加差不多1倍，粪便中的胆固醇也会增加50%。我们可以利用这个策略，例如通过RNI的策略降低ASGR1的表达，防止动脉粥样硬化的产生。我们也可以制备中和抗体来降低血液中的胆固醇，并且中和抗体也可以和已有的降脂药实现很好的联合效果。
总结来说，人体胆固醇代谢是非常复杂的，它有合成、有吸收、有外排，还有脂蛋白的调控，胆固醇的分布等等。正是由于一系列基础研究的发现，才可以为创新药物的研发奠定基础。再次感谢大家！
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